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关于视网膜母细胞瘤(Rb)——Zimmerman 家族的故事

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从Rb领域的奠基者Lorenz E. Zimmerman博士开始,Zimmerman家族接连三代人与Rb这一疾病之间发生了颇具戏剧性的故事。

美国眼科肿瘤学和病理学协会(AAOOP)2013年的年度会议以庆祝Lorenz E. Zimmerman博士一生的工作和成就为主题。

作为眼科肿瘤学和病理学领域的奠基者、Rb领域杰出的贡献者,Zimmerman博士在眼科肿瘤学和病理学领域的贡献广为人知,却很少有人知道他和家人与Rb抗争的故事。

一、1951-1967,与Rb结缘

1951年,Zimmerman博士完成驻外“军医”任务,归国后就职于美国军事病理研究所(AFIP)。当时,由于在国外积累了大量细菌性疾病的治疗经验,Zimmerman博士志愿成为一名真菌性疾病领域的病理学专家。但是,美国军方却将他安排在了AFIP的眼科病理学部门,这一安排也促成了之后美国眼科病理学领域50年的发展历程。

美国20世纪早期时还没有眼科病理学家,大部分摘除的眼球会被直接丢弃,直到AFIP发明了眼球检测方法。到二战时,几乎所有摘除的眼球都送到AFIP做组织病理学检查。这推动了眼科病理学成为美国首个病理学注册学科。

在当时,由于二战和人力缺乏,美国堆积了5000例眼科病理标本。大量的临床和组织病理学材料为Zimmerman博士研究眼科肿瘤学创造了绝佳背景。

在AFIP工作的初始15年中,Zimmerman博士发表了50多篇有关眼科肿瘤的文章,其中不乏具有里程碑意义的文章。1967年,当Zimmerman博士正忙于回顾AFIP所有的Rb病例时,他最小的儿子Larry却戏剧性的在4个月大时被诊断出患有双侧视网膜母细胞瘤,由此Zimmerman博士的工作与他的个人生活紧密地交织在了一起,开启了zimmerman家族与Rb不断抗争的历程。



二、1967-2000,儿子治愈孙女又患癌

经检查,Larry的右眼中有一个涉及黄斑的大肿瘤,左眼黄斑周边有三个小肿瘤。按照当时的常规治疗,Larry需要摘除存在大肿瘤的右眼,然后接受左眼放射治疗。但Zimmerman夫妇不愿采用这一治疗,他们想找到一种能够挽救孩子的视力同时保留右眼的治疗方法。

Larry的治疗先采用了颈内动脉注射化疗,当化疗无效后,Larry又接受了双侧体外放射治疗。在当时,这两种治疗方法都还处于试验阶段。多年来,双侧体外放疗拯救了无数患者的视力,但是由于放射后肿瘤复发几率超过30%,该方法已被更好的治疗方法所替代。

最后,Larry的治疗结果良好,成功保住了双眼的视力(视敏度值为OD 和20/40 OS);再后来,他成为了曼哈顿岛的一位银行职员。婚后,他与妻子Anne通过基因咨询确定了Rb基因的情况后,决定要一个孩子。他们的第一个女儿Perry出生时很健康,但在出生7周后发展为双侧Rb。医生使用激光疗法成功治疗了Perry的肿瘤,治疗后肿瘤也没有复发。

三、新世纪,成功预防Rb

Perry成功治疗之后,Larry和Anne了解到一种新的辅助生殖技术——胚胎植入前基因诊断(PGD),并咨询了纽约长老会的生殖研究所。那里的研究人员开发了分析RB基因突变的方法,再使用试管婴儿(IVF)和PGD辅助受孕以避免胎儿携带Rb突变基因。Anne通过该方法怀孕并诞生了Lizzie,Lizzie未患有Rb,外周血样本测试也证实小女孩没有Rb突变基因。Lizzie是首个尝试预防Rb并成功的试管婴儿,该事件还在2004年被报道 。同时,作为首个经过PGD出生的儿童,她的诞生标志着该技术可有效预防基因遗传病,包括Rb在内的所有基因相关性癌症。

四、新纪元,次生肿瘤各个击破

Lizzie成功躲开RB,这让整个Zimmerman家族都松了一口气,但这种放松并没有持续太久,在Lizzer出生一个月后,她原本没有复发迹象的姐姐Perry又被诊断出了松果体瘤,且确诊为三侧性视网膜母细胞瘤。巧合的是,此时Zimmerman家的两代人——Zimmerman博士和他的儿子Brain Zimmerman——刚进行了有关双侧性视网膜母细胞瘤患者发生松果体瘤的早期研究。研究在小鼠的松果体中发现了类似光感受器的成分,确认了松果体细胞瘤来源于光感受器分化的残余物。这项研究为Zimmerman博士之后的研究提供了基础的科学背景,他将此类型肿瘤命名为三侧性视网膜母细胞瘤,该名称随后被广泛采用。

21世纪初,据数据显示,三侧性视网膜母细胞瘤患者的存活率很低,仅有5%-6%。纪念斯隆凯特琳医院为Perry提供的治疗方案是5周期化疗后再进行一次干细胞移植。但是治疗过程颇为坎坷,在进行两次神经外科手术和两周期化疗后,曾怀疑Perry的软脑膜可能也被疾病所波及,好在是虚惊一场。

在早期探索Perry的脑瘤治疗方案时,Larry夫妇得知一些中心在使用额外的鞘内化疗,在向纪念斯隆凯特琳医院的肿瘤董事会请求后,医生首次采用了用于治疗松果体细胞瘤的治疗方案。Perry在系统治疗结束后又持续进行了一年多的鞘内化疗,最后她成功从疾病中存活了下来。

Perry的治疗并未到此结束,之后,她11岁时又被诊断出股骨处的骨肉瘤。经过手术、额外化疗和物理治疗,写这篇文章时她的无病期已经超过1年。此外,Perry已经有了三个健康的兄弟姐妹,他们都通过PGD技术避免了遗传RB突变基因。

五、Zimmerman家族的Rb贡献与戏剧性

Zimmerman家族在Rb领域贡献了多个“首次”,包括首次发表的文章、首次使用颈动脉内化疗、双侧体外放射疗法,对三侧性视网膜细胞瘤的命名,首次使用PGD预防Rb,使用鞘内化疗治疗松果体细胞瘤等。而故事的戏剧性在于:Zimmerman博士专注于研究Rb领域,结果他的儿子和孙女却患上双侧视网膜母细胞瘤;Zimmerman家族的两代人刚研究并命名三侧性视网膜细胞瘤,Perry就发展为该疾病。

Zimmerman博士对工作的热情不仅仅源自他对科学、医学和病理学的热爱,也源自他在该领域面对的个人挑战。希望其他与Rb抗争的家庭能够像Zimmerman家庭一样,最终克服Rb这一致命性疾病,享有生命所赐予的一切。

参考链接:https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/1844006


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