首页 > 视网膜母细胞瘤方法详解

本文所有数据均来自HSS于2017年12月刊载的《视网膜母细胞瘤》以及Indian J Ophthalmol于2015年2月刊载的Swathi Kaliki发表的《视网膜母细胞瘤:化疗新标准》。参考链接可见文末。

治疗方法详解

  • 眼动脉化疗

    眼动脉化学外科治疗(OAC),斯隆叫法

    动脉内化疗(IAC)是一种将化疗药物直接运送到眼部(而不是全身)的治疗方法。在患者全麻状态下,介入放射科医师将一根微导管穿刺插入大腿根部的股动脉,然后在成像技术的引导下,将微导管伸至患侧的眼动脉口,到位后以脉冲形式节律性地注入化疗药物(单药或联合用药;马法兰、拓扑替康、卡铂),并持续30分钟。由于眼眶部动脉解剖的变异性,介入方式常常是来自于治疗过程中的实时判断,以不断调整治疗进程。

    三项病例数最多的眼动脉化疗研究总共统计了488例患者,随访时间13-79个月,保眼率达65%。其中一项研究显示,眼动脉化疗作为一线治疗的保眼率(眼球)是74%,作为二线治疗的保眼率是67%。眼动脉化疗是合理的一线保眼治疗,作为二线保眼治疗也有良好的证据支持。

    综合病例数较大、随访时间较长的眼动脉化疗文献,接受眼动脉化疗的患儿中出现转移复发的比例不到2%,并且他们通常在眼动脉化疗之前接受了其他多种类型的治疗。根据日本长期的经验和最近美国纽约的经验,IAC不会增加转移和死亡几率。

    眼动脉化疗的眼部并发症的发生率在1%-5%之间,包括:玻璃体出血、视网膜动脉阻塞、眼动脉痉挛、眼动脉堵塞、部分脉络膜缺血、视神经病变等。

    斯隆介入治疗成功率:

    B、C期:2006年-2012年,30例B或C期患儿,中位随访时间16个月。

    保眼率达到96%,毒副作用比传统全身化疗更小。

    1例C期RB基因突变患儿在一线介入治疗后进展,并最终摘眼。所有患儿都未出现转移性疾病和第二肿瘤。

    D期:2006-2012年,112例未治或经治D期患儿,10年保眼率为74%,未治眼保眼率为85%,传统化疗保眼率10-47%。

    OAC治疗能实现更高的保眼率——即使是在其他治疗失败的患眼中,并且OAC可以进行多次、应用多种药物、对单眼或双眼进行治疗。24只眼在研究期间最终进行了眼球摘除手术(16经治,7未治,1为卡铂静脉注射的小婴儿患者)。

    D或E期,2006-2014,140患眼,摘眼对比OAC

    复发 :2006-2013,29例,50%为4.4个月内复发,90%为16个月内复发。

    二线OAC治疗的2年保眼率为82.8%,无事件保眼率为57.3%,事件包括眼球摘除术、外照射、玻璃内马法兰注射等,无疾病进展保眼率为26.5%,所有无玻璃体种植的患眼均无疾病进展,玻璃体种植与2期OAC治疗后较低的保眼率相关。

    毒性:在所有病例中,2期OAC治疗与1期治疗相比没有增加全身毒性和风险。

    结论:复发RB患儿中,再次OAC治疗仍然具有较高保眼率,并且再次治疗对眼部和全身的副作用不大。

    费城数据:

    基于北美经验,对接受IAC治疗而在2年内无需体外放疗的患者随访,结果显示:较早期肿瘤(Shields IIRC分类A-C组)的保眼率达到96-100%,Shields IIRC分类D组保眼率94%,特定的Shields IIRC分类E组保眼率36%。 随访时间最长的IAC研究发现(中位74个月),Shields IIRC分类B组保眼率88%,C组65%,D组45%,并且有超过50%的肿瘤未累及黄斑中心凹的患眼,其保眼后视力超过了0.5。

  • 玻璃体内化疗

    玻璃体种植是(一线)保眼治疗失败的主要原因。

    药代动力学研究发现,通过全身化疗或眼动脉化疗(介入)给药,玻璃体中的药物浓度都不高,而玻璃体内化疗(球内注射:直接将化疗药物注射入玻璃体)可以在玻璃体中实现最大的药物利用度。

    球内注射(球注)是其他治疗的辅助,只有在种植来源得到控制后才能使用。在控制肿瘤种植来源之后,玻璃体内化疗实现了98.5%的2年靶种植控制和90.4%的无事件眼生存(保眼并且眼内无新发病灶)。球内注射和眼动脉化疗(介入)的疗效使患儿不用再接受体外放疗——即便是将放疗作为二线治疗。

    使用球注控制玻璃体种植的效果较好,特别是与安全改良注射技术联用时。

    眼球内注射需要在全麻状态下进行:首先从前房放出少量房水,以降低眼内压,然后用小针穿过结膜、巩膜和睫状体平坦部,将马法兰(单药或联合拓扑替康)注射到晶状体后面的玻璃体内;拔针时,利用冷冻疗法密封和消毒注射部位。同时轻摇眼睛,帮助药物分散至整个玻璃体。

    临床上,有三类玻璃体种植,它们需要的注射次数、累计的马法兰剂量和缓解所需时间显著不同。

    眼球内注射的副作用主要是技术相关的局部视网膜外周毒性。

  • 局部治疗

    局部治疗

    包括激光治疗和冷冻治疗,是治疗技术在眼睛的局部应用,通常会使用药物扩散瞳孔以获得眼内直接视野。

    局部治疗是Murphree IIRC分类A组眼的一线治疗,B组、C组和D组眼在IVC或IAC一线治疗后的疗效巩固治疗,可摧毁残余或复发的少量且活跃的肿瘤。一般而言,局部治疗每月重复一次,直到肿瘤完全萎缩或钙化。

    激光治疗在全麻下经瞳孔使用激光对眼底肿瘤进行治疗,激光通过加热来摧毁肿瘤细胞。激光疗法分两类:

    1. 经瞳孔温热治疗(Transpupillary thermotherapy):引导810纳米二极管激光穿过瞳孔加热肿瘤,每次3-5分钟。

    2. 光凝疗法(Photocoagulation therapies):利用532纳米、810纳米或连续波1064纳米激光束,对小体积、活跃肿瘤进行短频快(0.7秒)灼烧,以未达凝固能量开始,逐渐增加,直至肿瘤凝固变白。

    冷冻治疗:可有效摧毁视网膜外周的小型原发或复发肿瘤。在全麻的状态下,借助一氧化二氮探针,置于巩膜冷冻肿瘤。过程中,需要获得肿瘤的直观视野,然后调整冷冻时长,直至涵盖整个肿瘤。肿瘤细胞会在解冻过程中死去,多次冷冻周期间会有1分钟的解冻时间。

    敷贴放疗(Plaque radiotherapy):对肿瘤位置不影响视力的单个原发或复发肿瘤有较好疗效。将一小片具有放射性的贴片贴于眼球外侧,放射线经过巩膜杀死眼内的肿瘤细胞。最高放射剂量为35-40Gy,持续4-7天。研究尚未找到敷贴辐射与新发肿瘤的关联。

  • 全身化疗

    全身化疗

    自从1996年以来,静脉全身化疗(IVC)后加局部巩固治疗是Murphree IIRC分类B、C、D组的一线治疗。IVC使用的是不同组合、剂量、给药周期的卡铂、依托泊苷和长春新碱(CEV方案:就是三种细胞毒性药物,能阻断分裂中的细胞),化疗后可应用局部治疗巩固疗效。CEV联合局部治疗对B组和C组眼的效果较好,在三个长期随访中,47%的Murphree IIRC分类D组眼避免了体外放疗和摘眼。

    系统癌症治疗的基本原则同样适用于RB:最佳结果需要高药物浓度、不同机制药物的联合、将药物最佳地递送至眼睛。

    全化治疗RB的急性毒性类似其他癌症,包括短暂的血细胞减少、脱发,长春新碱引起的神经毒性和感染;长期毒性包括卡铂引起的听力毒性(高频听力丧失)、烷基物引起的非眼二次癌症风险、和继发急性髓系白血病(AML)。

    单独全化治疗完全消除RB非常罕见,局部治疗+重复全麻眼底检查非常重要。黄斑区域的肿瘤会威胁视力,不行局部治疗,复发风险尤其高;过度避免视力损伤将有可能导致治疗不足。OCT 可用于监测黄斑肿瘤和瘢痕,以发现小复发灶,改善生存。

    肿瘤位置是最终视力的最重要预测因素。只有22%的黄斑肿瘤眼视力接近正常[≥0.5],中央凹外肿瘤患儿中则有67%的眼视力接近正常;在双眼RB患儿中,遮盖疗法(将视力好的一眼遮挡、迫使黄斑区受累患眼得到使用而得到改善)使53%患儿有接近正常的视力、73%的患儿获得了有用视力。

  • 眼球摘除术

    眼球摘除术

    摘眼是全球范围内大多数RB眼的一线治疗,耗时最短,花费最小。

    如果肿瘤较大并且视力无法恢复,医生就会建议将患眼摘除,这种方法目前仅仅适用于其他方法都无效、和/或眼部肿瘤已威胁患儿生命时。

    尽管RB有5种不同的分期体系,但一般共识是具有以下临床特征的患儿不适合任何保守治疗,而应该摘眼行活检:新生血管性青光眼、眼球痨(眼球萎缩失去功能)、眼前节疾病。

    如果缺乏专业技术、设备或资源,同时无法密切随访,双侧RB患儿可能最好还是行双侧摘眼。许多在婴儿期间及时接受了双侧摘眼治疗的RB幸存者仍然获得了活跃、有成就并且令人满意的生活。

    一线保眼失败后,二线摘眼标准(尝试保眼后行摘除)暂时没有明确,但如果有以下几点因素,眼摘手术可能是合适的选择:难治的视网膜下和玻璃体种植、玻璃体出血、继发新生血管性青光眼,以及社会经济因素和尝试挽救一个视力差的眼而造成的心理劳累。

    大多没有RB家族史的患儿,诊断时已是Murphree IIRC分类D组和E组,且超过50%都是单眼受累(对侧眼正常),摘眼就能实现治愈。

    大多E组眼需要摘除,因为根据定义他们有眼外转移的风险,而具体风险(高危因素)只能通过摘除眼球的病理检查才能确定。病理检查结果将提示是否需要进一步治疗。与高危因素相关的临床特征包括:大龄、初诊到摘眼间隔太长、前节肿瘤或出血、巩膜侵犯、筛状板后视神经侵犯和眼眶蜂窝织炎。

    如果一个患侧眼有向外侵犯的高危因素而仍然尝试保眼,无论采取什么方式,都可能会造成有转移风险的疾病被漏诊,这是极其危险的。

    根据Murphree IIRC分类,15-33%的D组眼和有50-61%的E组眼呈现出高危因素;根据Shields IIRC分类,24-39%的E组眼有高危因素。高危眼应考虑术后辅助化疗,以降低转移风险。Murphree IIRC分类中的E组眼,如果摘眼被推迟大于3个月,比如因为术前系统化疗,那么RB特异性生存期将显著降低。

    摘眼后,为了取得良好的外观,可使用移植物填补挖空的眼眶,同时在眼睑后的结膜囊安装义眼。对比研究显示,实现最佳义眼活动度的方式是:使用简单、便宜的有机玻璃移植物,并将肌肉和结膜缝合成一个能容纳义眼的口袋(肌肉结膜路径)。这也是普通民众就能支付得起的选择。

    多孔移植物在与肌肉缝合后可实现血供(vascularized),使用较常见,但易出现感染和脱出,而且更加昂贵。

    摘眼后提供临时义眼可改善患儿家庭的心理状况,帮助他们接受孩子的摘眼。

  • 姑息治疗

    姑息治疗

    疼痛管理、症状缓解、营养支持和社会心理支持。未治疗过的RB对大多数化疗特别敏感。大多RB患儿疼痛感强烈,即便不以治愈为目的,合理使用抗癌治疗(包括传统化疗)可能缓解痛苦。患儿常常还会出现严重的体重减轻,需要紧急的医疗处理。放疗可能有帮助,特别是对于中枢神经系统肿瘤复发或较大的眼眶受累。

  • 外照射放疗

    外照射放疗

    体外放疗(EBRT)已经不再是眼内肿瘤的一线治疗方法,因为对于RB1基因突变携带者,辐射(特别是对于1岁以下的孩子)会增加二次癌症的风险。尽管如此,当其他疗法失败后,可以尝试使用放疗拯救对侧眼。整个放疗过程大约需要20次,持续约4-5周。

参考来源:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5744255/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4399117/

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