本文所有图片及数据均来自Nature于2015年8月27日刊载的《视网膜母细胞瘤》。参考链接可见文末。

基因起源

• RB1基因

  RB1基因位于人类第13号染色体上，是一个拥有27个外显子的大型基因（190kb），它编码一个4.7kb的mRNA，并进一步合成一个含有928个氨基酸的蛋白——pRB，pRB是一种肿瘤抑制物，能够调节细胞周期，使细胞生长速度保持在可控制的范围内。在特定情况下，pRB能够阻止其他蛋白刺激DNA自我复制，从而控制细胞分化，抑制肿瘤生长。点突变、启动子甲基化、缺失、重排等突变都可以引起pRB功能的改变，pRB功能的缺失是形成视网膜母细胞瘤的主要诱因。

  RB1双等位基因失活对于绝大多数视网膜母细胞瘤来说是必要条件，但并非充分条件——因为与其相似的良性视网膜瘤中也包含双份的RB1基因缺失，故肿瘤的恶变还需要进一步的遗传学或表观遗传学变化。

• MYCN基因

  尽管在几乎所有的视网膜母细胞瘤中，RB1的两个等位基因都发生了突变，但在一些单侧的肿瘤（约占所有患者的1.4%）中没有RB1的突变，取而代之的是大量扩增的原癌基因MYCN。这类RB1+/MYCNA型的肿瘤经常在患儿年纪非常小时被诊断出，甚至早于双侧RB1基因突变（RB1-/-）的患儿，这是视网膜母细胞瘤的一种特殊的亚型。

  

  视网膜母细胞瘤的基因起源——已知的视网膜母细胞瘤三种基因类型：

  1. 遗传性RB患者身体的所有细胞中，肿瘤抑制RB基因（RB1）都有一个原发的失活突变（突变1[M1]，RB1–/+）。如果其中一个易感性视网膜细胞出现第二次体突变（M2，RB1–/–），就会形成视网膜瘤。视网膜瘤需要进一步的基因或表观基因变化（M3 … Mn），才能转化成视网膜母细胞瘤。

  2. 非遗传性RB1–/–视网膜母细胞瘤的形成与遗传性的类似，只是M1和M2发生于同一个易感性视网膜细胞中，最终形成视网膜母细胞瘤。

  3. RB1+/+MYCN扩增（RB1+/+MYCNA）型视网膜母细胞瘤是一类罕见、非遗传、由MYCN扩增驱动、RB1基因正常的视网膜母细胞瘤亚类。

  组织分析发现，视网膜瘤呈现出独特的光感细胞样花纹；RB1+/+MYCNA视网膜母细胞瘤呈现出菊型和玫瑰型。