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首页 > 视网膜母细胞瘤的形成假说

本文所有文字均来自中信出版社出版,悉达多·穆克吉编著的《众病之王:癌症传》。

RB的形成假说

视网膜母细胞瘤的遗传学基础研究基于“抑癌基因失活的‘双重打击’模型”。

视网膜母细胞瘤有两种类型,家族型和偶发型。前者有明显的家族病史并且通常双眼都长出肿瘤,而后者通常肿瘤只出现在一只眼睛里。

1971年,遗传学家Knudson发现这两组患者的发病“速度”不同——遗传性视网膜母细胞瘤发病迅速,一般出生后2-6个月就被诊断出来;而偶发型视网膜母细胞瘤通常在出生后2-4年才会出现。

为什么视网膜母细胞瘤在不同的孩子中有不同的发展速度呢?

Knudson从数据中发现一个简单模式:在遗传型视网膜母细胞患儿中,形成癌症只需要一个基因变化;而在偶发型患儿中则需要同一个视网膜细胞中的两个基因都发生突变。

为什么家族型(或遗传型)视网膜母细胞瘤只需要一个基因变化,而偶发型需要两个基因改变呢?

每条染色体(除性染色体外)都有一条副本染色体,成为一对常染色体。正常人每个细胞有23对染色体(第23对为性染色体),即共有46条染色体。因此每个基因也有一个副本基因,称为等位基因

每个正常的细胞有一对RB1等位基因(视网膜母细胞瘤基因),位于第13对染色体上。视网膜母细胞瘤形成的前提是一个视网膜细胞中的两份RB1等位基因都出现了变化。

Knudson推断,偶发型RB中,RB1基因变异完全依赖于外界偶然因素,而同一细胞积累两个独立突变往往需要较长时间,因此才会在年龄稍长时发病;而在遗传型患儿中,他们(全身所有细胞)天生就有一个缺陷的RB1基因,即已经有一个副本存在缺陷,只需要其中任何一个细胞的另外一个RB1副本出现基因突变,该细胞就会失去RB1这种抑癌基因的调控,开始异常分裂之路,因此这些孩子更容易患癌症,而且他们的癌症发展更加迅速。这就是癌症的“二次突变假说”。1986年,眼科医师、遗传学家Thad Dryia利用13号染色体DNA证实了这一假说,结论发表在了《自然》上。

来源:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC389051/pdf/pnas00079-0129.pdf

https://ghr.nlm.nih.gov/primer/basics/howmanychromosomes

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RB1#normalfunction

https://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/13#conditions

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